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Resistencia Insulínica

Introducción: Cuando una persona ingiere alimentos, el páncreas libera insulina para procesarlos. La tarea de la insulina es obtener la glucosa de la sangre para introducirla en las células de los músculos, que se usan como energía. La insulina también impide la liberación de ácidos grasos de los depósitos de grasa del cuerpo.
Pero en las personas resistentes a la insulina, la hormona no es muy eficaz a la hora de disminuir la glucosa que circula en la sangre ni bloquea adecuadamente la liberación de los ácidos grasos. El páncreas responde produciendo más insulina en un esfuerzo infructuoso por superar esta resistencia. El resultado es un nivel relativamente elevado de glucosa y un aumento más grave de los triglicéridos, como consecuencia de que el hígado aumenta su producción a partir de los ácidos grasos de la sangre. Gradualmente, las células que producen insulina en el páncreas se vuelven deficientes y por último disminuye su número total. Como resultado, el nivel de azúcar en la sangre comienza a subir, ocasionando el desarrollo total de la diabetes.
La Resistencia a la Insulina (RI) se define como una disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus acciones biológicas. La capacidad de los tejidos para aumentar la captación de glucosa en respuesta a la insulina es muy variable. En los sujetos con RI la secreción de insulina está aumentada para compensar ese defecto y, de esta manera, estimular el transporte de glucosa en el músculo y en los adipocitos. También está inhibida la producción de glucosa en el hígado. Con estos mecanimos compensatorios se intenta evitar el desarrollo de la diabetes.
Las personas que padecen esta afección no tienen escasez de insulina, pero no aprovechan adecuadamente la hormona. La resistencia a la insulina o "síndrome X" causa hasta el 25% de las enfermedades cardíacas que afectan a los varones y hasta el 60% de las padecidas por las mujeres, según algunos cálculos. Si estas estimaciones son correctas, las cifras darían a la resistencia a la insulina el dudoso mérito de ser la principal causa subyacente de los ataques al corazón. La hiperglicemia (demasiada glucosa en la sangre) y la hiperinsulinemia (demasiada insulina en la sangre) en una persona en ayunas indica que la persona puede tener resistencia a la insulina.
A continuación se expone una excelente investigación al respecto:

Resistencia insulínica y desórdenes asociados
Pedro Velásquez*, M.D. y Arturo Rolla**, MD

* Joslin Diabetes Center and
** Deaconess Hospital. Havard Medical School


En años recientes, numerosos estudios han mostrado la frecuente asociación entre niveles elevados de insulina y diabetes mellitus no insulino dependiente ( DMNID ), enfermedad coronaria (EC), obesidad, dislipidemia e hipertensión arterial (HTA). Otros trastornos metabólicos y de la coagulación entre los que se destacan hiperuricemia, hiperandrogenismo, aumento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno (I- AtP) y disminución de la actividad del activador tisular del plasminógeno (AtP), también se asocian con la hiperinsulinemia. Esta hiperinsulinemia es compensatoria de una disminución en la captación de glucosa en los tejidos y se convierte en un marcador clínico de la resistencia insulínica (RI). La RI ha sido clasificada de varias maneras, de acuerdo a: a) los aspectos fisiopatológicos involucrados, b) la localización de los defectos de la acción de la insulina c) etiología y enfermedades asociadas y d) severidad de la RI. Por su relación con las enfermedades asociadas, RI ha sido involucrada como denominador común de las primeras causas de morbimortalidad en el mundo occidental. Reaven describió el Síndrome X, caracterizado por HTA, dislipidemia [caracterizada por altos triglicéridos (TG), bajos niveles de HDL e incremento de LDL con patrón tipo B (LDL con diámetro menor de 255A)], hiperuricemia y aumento del I-AtP. Otros autores han llamado este síndrome de diferentes maneras: CHAOS (Coronary artery disease, Hypertensión arterial, Adult onset DM, Obesidad, Stroke), GHO (Glucose intolerance, Hypertensión, Obesity). Más recientemente, se sugirió llamarlo síndrome de grasa visceral y síndrome de micro angina, basados en la asociación del patrón de distribución de grasa corporal, y en la afectación selectiva de la microcirculación coronaria en personas con resistencia insulínica respectivamente.
La Resistencia Insulínica es un síndrome caracterizado por una respuesta disminuida a la insulina en la captación de glucosa por los tejidos. Toda disminución importante en la captación de glucosa es llamada RI, ya que la insulina, es el factor más importante. Si bien la insulina tiene muchos efectos fisiológicos, cuando nos referimos a la RI entendemos solamente su efecto en la captación de glucosa
Hasta el presente no se han encontrado métodos clínicos prácticos, o de captación de glucosa que puedan ser considerados diagnósticos de resistencia insulínica. En la población general, hay una amplia variación en la capacidad de captar glucosa. Dentro de la gama de captación de glucosa, las personas en el cuartilo con menor captación y mayores niveles insulinémicos son consideradas "resistentes a la insulina".

Aspectos fisiopatológicos de RI en humanos

En la población general, la sensibilidad a la insulina (o su inverso, la resistencia a la insulina) varía de persona a persona, sin poder determinarse una distribución bimodal. Factores genéticos son importantes en esta tendencia a la RI, ya que tiende a ser similar entre familiares y dentro de grupos étnicos, como los indios Pima. La respuesta fisiológica de las células beta del páncreas a la RI es la hiperinsulinemia, la cual es producto no sólo de la hipersecreción sino también de la disminución del "clearance" de la insulina por parte de los receptores celulares. Por otra parte, factores adquiridos están relacionados con la RI: el estilo de vida moderno y occidental con dietas hipercalóricas e hipergrasas, la actividad física disminuida y la obesidad. Por ejemplo, los indios Pima que siguen un estilo de vida más tradicional, tienen menos obesidad y DMNID que los Pimas que se han "modernizado".

Resistencia insulínica e hiperinsulinemia compensadora:

Una disminución en la captación de la glucosa mediada por insulina es un fenómeno común en la mayoría de los pacientes con intolerancia a los carbohidratos y en una proporción de individuos aparentemente sanos. En la captación de glucosa mediada por insulina existe una gran variación interindividual. En 25% de los pacientes sin diabetes mellitus o intolerancia a los carbohidratos presentan patrones de captación similar a los pacientes con DMNID. El grado de deterioro de la tolerancia glucosada en individuos resistentes a la insulina, depende básicamente de la pérdida de la acción de la insulina en vivo y en el grado del deterioro de la compensación de las células beta. Los pacientes con DMNID y glucemias en ayuno menores de 140 mgs tienen concentraciones séricas de insulina mayores que los individuos con tolerancia normal a los carbohidratos. Finalmente, cuando hiperglicemia en ayuno se presenta, estos pacientes han perdido la respuesta compensadora de hiperinsulinemia. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia compensadora están ya presentes en personas que van a desarrollar DMNID décadas antes de que las glicemias aumenten. Entre los hijos de pacientes con DMNID, aquellos que presentan más resistencia insulínica son los que van a tener una mayor tendencia a tener DMNID.

Resistencia insulínica y NIDDM

El desarrollo de hiperglicemia en pacientes con resistencia insulínica (DMNID) es producto de una compleja interacción de procesos anormales que envuelven diferentes tejidos que a continuación detallamos:

a) Nivel muscular: El músculo (ms) representa el sitio de mayor captación de glucosa en el organismo (aproximadamente 80%). En la vasta mayoría de pacientes con DMNID, ha sido demostrado un defecto importante de la captación de glucosa a nivel muscular, independiente del grado de obesidad. Individuos no diabéticos y familiares directos de pacientes con DMNID tienen un grado igual o mayor de resistencia a la captación muscular de glucosa mediada por insulina. La presencia de resistencia a la captación muscular de glucosa mediada por insulina por sí sola no puede explicar el desarrollo de DMNID.

b) Nivel de la función de la célula B. La capacidad de los individuos con resistencia insulínica pare mantener niveles euglicémicos, parece depender de su capacidad de mantener un estado sostenido de hiperinsulinemia. El desarrollo de hiperglicemia en ayuno, se asocia con la pérdida de la hipersecreción compensadora de las células B. Este fenómeno se llama "fatiga de las células B". Reaven et.al. sugiere que la hiperinsulinemia observada en pacientes con DMNID podría deberse a que las pruebas convencionales para medir insulina, son incapaces de diferenciar proinsulina de insulina. Estos pacientes tienden a tener niveles elevados de proinsulina, cuando se comparan con individuos normales. En los pacientes con DMNID establecida, la severidad de la hiperglicemia se relaciona estrechamente con la magnitud de los niveles de proinsulinemia. Basado en estos hallazgos, podría concluirse que las células betas de individuos con DMNID no son normales, ya que segregan una proporción alta de proinsulina y tienden a "fatigarse" después de años de hipersecreción.

c)Nivel del tejido adiposo: El tejido adiposo, es uno de los tejidos más sensibles a la acción de la insulina. Una concentración mínima de insulina de ~20uU/ml disminuye la producción endógena de ácidos graves libres (AGL), a la mitad. Sería lógico pensar entonces, que cambios pequeños en la concentración de insulina afectan profundamente la concentración de AGL. Pacientes con DMNID, tienen una concentración aumentada de AGL, así como resistencia insulínica del tejido adiposo. Hay una relación directa entre el aumento de los niveles de AGL y el nivel de hiperglicemia. Un aumento en los niveles de AGL, disminuye la captación de insulina mediada por insulina e incrementa el flujo hepático de AGL, lo cual estimula la oxidación de estos ácidos graves y una mayor producción hepática de glucosa (PHG). El aumento crónico de los niveles de AGL comprometen también la secreción de insulina de la célula beta. En conclusión, el aumento de la concentración de AGL, podría disminuir la captación de glucosa muscular, aumentar la gluconeogénesis hepática, y comprometer la función de la célula beta.

d)Nivel del hígado: La hiperglicemia en ayuno de los pacientes con DMNID está relacionada con un aumento de la PHG. El hígado de pacientes con DMNID continúa produciendo glucosa a pesar de la hiperglucemia y de la hiperinsulinemia relativa. Estudios iniciales con radioisótopos sobreestimaron la contribución hepática a la hiperglucemia. Sin embargo, Reaven y col. demostraron que en los casos mas severos de hiperglicemia de ayuno, la PHG aporta un 30% del exceso de glucosa.

Resistencia insulínica e hipertensión esencial

La hipertensión esencial está asociada con RI incluso en pacientes no-diabéticos y de peso normal. Hay una relación directa entre la severidad de la hipertensión y la de la RI. En familiares normotensos de pacientes hipertensos tienen más RI que controles sin historia familiar de hipertensión. El nexo fisiopatogénico pareciera ser la hiperinsulinemia, que retiene de sodio y aumenta la actividad del sistema nervioso simpático. En pacientes con DMNID, la presión arterial disminuye cuando la dosis de insulina disminuye y aumenta cuando se inicia la terapia con insulina. El mecanismo exacto de la relación entre RI-hiperinsulinemia e HTA no es claro. Hay evidencias que se oponen al concepto de hiperinsulinismo, como etiología directa de HTN:

a) Pacientes con insulinomas no tienen hipertensión;
b) En la DMNID, los niveles insulínicos disminuyen con la fatiga de las células, mientras que la hipertensión continúa o se agrava;
c) Formas severas de RI como la diabetes lipoatrófica o los síndromes de RI con acantosis nigricans tipo A y B no tienen necesariamente hipertensión;
d) La relación entre hiperinsulinemia e hipertensión está presente en caucásicos pero no se da en negros, indios Pima ni otros grupos étnicos.
e) Infusiones agudas de insulina producen vasodilatación muscular, con un aumento secundario de la actividad simpática y el gasto cardíaco, sin aumento de la presión arterial;
f) Infusiones prolongadas (2 semanas ) con insulina en perros, no causan hipertensión. En ratas, la infusión de insulina se asocia con incremento de la tensión arterial.

Cómo podemos reconciliar estos datos contrapuestos? Es posible que la hiperinsulinemia aumente la presión arterial solamente en personas predispuestas genéticamente a la hipertensión esencial? En personas sin esta predisposición, la hiperinsulinemia no causara hipertensión, de la misma manera que no todas las personas con hiperinsulinemia desarrollan acantosis nigricans, DMNID ni ovarios poliquísticos.

Resistencia insulínica y dislipidemia.

La resistencia insulínica se asocia a alteraciones en los lípidos, apolipoproteínas y/o las enzimas que modulan su metabolismo. Algunos investigadores, basándose en estudios in vitro, han sugerido que altas concentraciones de VLDL- triglicéridos podrían deteriorar la función de la insulina, bloqueando la unión de la insulina a su receptor. En pacientes con hipertriglieridemia primaria, resistentes a la acción de la insulina, cuando los niveles de triglicéridos fueron disminuidos con n-3 ácidos graves poli-insaturados, la captación de glucosa no mejoró.

La anomalía más frecuentemente observada en individuos con RI es hipertrigliceridemia, la cual es producto del efecto marcado de la insulina en el metabolismo de las VLDL. En estados de RI, la producción de VLDL está aumentada. Hay también un aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, lo que aumenta la oferta de ácidos graves al hígado, con el consecuente incremento de la síntesis hepática de triglicéridos. En la RI además hay una disminución relativa de la actividad de la lipoproteína-lipasa (LPL). Esto reduce el catabolismo de la VLDL y prolonga la hipertrigliceridemia. Recientemente, con la implementación de nuevas técnicas, se ha permitido la identificación de diferentes subclases de colesterol LDL. En la mayoría de los individuos, predomina la molécula de LDL >255A definido como patrón `A'. En ciertos individuos la molécula de LDL es pequeña (<255A) lo que se define como patrón `B'. Este último patrón, se asocia con altos niveles de triglicéridos y bajos niveles de HDL. Reaven y cols, reportó que los sujetos con el patrón `B' tenían RI más frecuentemente. La insulina tiene un marcado efecto en el metabolismo del colesterol HDL. Bajos niveles de HDL, Apo-I y una alta relación colesterol total/HDL, están altamente relacionados con RI y con DMNID.

Resistencia insulínica y obesidad

Como los pacientes con DMNID son obesos en un 80% de los casos, se pensó que la causa inicial de la RI era la obesidad. Sabemos ahora que la RI precede a la obesidad en muchos casos y que la DMNID puede aparecer en personas de peso normal. El número y la afinidad de los receptores insulínicos están disminuidos en personas obesas, con y sin NIDDM, probablemente por el efecto de desregulación (down regulation) de la hiperinsulinemia crónica. Este es solamente uno de los mecanismos que lleva a la RI. Disminución en la actividad de la tirosino-kinasa también ha sido demostrada en personas obesas. Otros mecanismos post-receptores deben estar presentes, porque la magnitud de las alteraciones de los receptores, no justifica el grado de RI que se observa en la obesidad. La obesidad aumenta la RI pre-existente en estos pacientes y la pérdida de peso mejora la respuesta a la insulina. No solamente la severidad de la obesidad, sino la distribución del tejido adiposo, parece jugar un papel importante en la génesis de la RI. La obesidad androide o de cuerpo superior en las mujeres y la obesidad "abdominal" en el hombre [aumento de la relación cintura-cadera (waist-hip ratio = > 0.85 )] son factores clínicos que independientemente se asocian con RI. La utilización de T.A.C. con cortes a nivel umbilical ha permitido establecer un índice de grasa visceral/grasa subcutánea (GV/GS). Valores > 0.4 es criterio diagnóstico de obesidad visceral aun en personas no obesas. El Síndrome de Obesidad Visceral (SOV), se caracteriza por: acumulación abdominal de grasa, RI, intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, HTA, hipertrofia de ventrículo izquierdo y enfermedad coronaria (EC). Los adipocitos intra-abdominales tienen menos receptores insulínicos y más receptores adrenérgicos, lo que les da una mayor capacidad lipolítica, aumentando la disponibilidad de ácidos graves directamente en la circulación portal. Entre los factores que afectan la acumulación de grasa abdominal, la actividad física parece ser determinante. Estudios realizados en luchadores de Sumo, demuestran que estos sujetos no tienen SOV a pesar del grado de obesidad y la ingesta de dietas hipercalóricas. Sorpresivamente, estos individuos son normoglicémicos con bajos niveles de triglicéridos y colesterol e índice GV/GS< 2.5. Estudios en animales sugieren que la actividad física disminuye la actividad de LPL, GLUT4, en la grasa mesentérica, con poco efecto en la grasa subcutánea.

Hiperinsulinemia vs resistencia insulínica y enfermedad cardiovascular:

El aumento en la mortalidad cardiovascular que se ve en pacientes con Síndrome X, es atribuido generalmente a la presencia de DMNID, hipertensión, obesidad y dislipidemia. No sabemos exactamente si hay causas inherentes directas en la RI que aumentan la mortalidad cardiovascular, o si todos los mecanismos son indirectos, debido a la hiperglicemia, dislipidemia e hipertensión. Hiperinsulinemia de por sí, es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular. El riesgo de enfermedad cardiovascular es el mismo en DMNID y en la tolerancia disminuida a la glucosa (RI con hiperinsulinemia pero sin hiperglicemia) indicando que el factor de riesgo parece ser la RI, más que la hiperglicemia. La insulina tienen muchos efectos. El más importante y conocido es el efecto en la captación de glucosa por los tejidos. Si solamente este efecto está disminuido, ocasionando una hiperinsulinemia compensadora, los otros efectos de la insulina podrían estar exagerados o la hiperinsulinemia podría comenzar a estimular receptores no-insulínicos. Este sería el mecanismo fisiopatológico de la acantosis nigricans, el aumento de secreción androgénica por ovarios poliquísticos, la hipertensión arterial e incluso la aterogénesis. La hiperinsulinemia crónica podría aumentar el crecimiento de células vasculares y podría ser la causa de hipertensión y dislipidemia. Por otro lado, en la DMNID, después de la fatiga de las células, hay una disminución en los niveles plasmáticos de insulina y sin embargo, la tendencia a la mortalidad cardiovascular continúa. De esta manera, se nos presenta el dilema: "La causa del aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular asociada, es la hiperinsulinemia per se o es inherente a la RI primaria, independiente de la hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertensión?

Resistencia insulínica ovarios poliquísticos

Mujeres con RI severa asociada a la acantosis nigricans, en los síndromes de RI tipo A y B frecuentemente presentan signos de hiperandrogenismo. Pacientes con RI tipo A y B. son sumamente raros, pero por otro lado, RI, hiperinsulinemia y obesidad son comunes en mujeres con ovarios poliquísticos. Esta variedad mucho más frecuente, con RI menos severa, ha sido llamada tipo C o síndrome de HAIRAN (Hairan = Hiperandrogenismo, Insulino-Resistencia, Acantosis Nigricans). Niveles aumentados de insulina en ciertas mujeres predispuestas (¿hereditariamente?) se acompañan de un aumento en la producción de andrógenos por los ovarios. Mujeres hiperinsulinémicas tienen testosteronemias más altas que mujeres normoinsulinémicas y hay una relación directa entre la severidad de la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo. El hiperandrogenismo no es la causa de la RI, ya que:

- Los hombres no tienen más RI que las mujeres.
- La disminución del hiperandrogenismo en mujeres con HAIRAN tipo C no mejora la RI.
- Otros estados hiperandrogénicos en mujeres no se asocian con hiperinsulinismo.
- La disminución de la RI y la hiperinsulinemia con metformina, en mujeres con ovarios poliquísticos, disminuye el hiperandrogenismo y tiende a normalizar la ovulación y la menstruación, aumentando la fertilidad.

Pacientes con ovarios poliquísticos, tienen RI de la misma magnitud que se ve en DMNID. La hiperinsulinemia resultante, parece aumentar la secreción de andrógenos en estos ovarios poliquísticos, tal vez por estimulación de receptores de IGF-1 produciendose un aumento en la esteroidogénesis a nivel del ovario. La RI de mujeres con ovarios poliquísticos, es empeorada por la obesidad (asociada en un 80%) y por la lipodistribución androide que frecuentemente presentan. Pacientes con ovarios poliquísticos de peso normal, por otro lado, tienden a tener una sensibilidad a la insulina normal. ¿Por qué no todas las mujeres con desarrollan el síndrome de ovarios poliquísticos? Por la misma razón que no todas las personas con Rl e hiperinsulinismo terminan con NIDDM o hipertension arterial. Se necesitan por los menos dos factores patogénicos: la hiperinsulinemia y una predisposición especial de los ovarios (Congénita?, Niveles aumentados de LH?) a responder a la sulinemia con un aumento de la secreción de andrógenos y los cambios quísticos del ovario. No se sabe si la RI que se ve en mujeres con ovarios poliquístico, tiene un mecanismo similar al de la DMNID y el de la hipertensión esencial. Mujeres con ovarios poliquísticos, no tienen un aumento en la prevalencia de hipertensión ni dislipidemias. Lo que tampoco sabemos es si la asociación entre el aumento de morbi-mortalidad que se ve en personas con RI asociada a la NIDDM y/o hipertensión esencial, también se da en mujeres con ovarios poliquísticos. En el único estudio publicado sobre la prevalencia de enfermedad cardiovascular en mujeres con ovarios poliquísticos se encontró que el riesgo relativo de infarto de miocardio en mujeres con ovarios poliquísticos está aumentado 7.4 veces. Si estos resultados son confirmados por otros estudios epidemiológicos, deberíamos considerar que la RI de por sí es una factor de riesgo de morbimortalidad cardiovascular independiente de su asociación con diabetes, hipertensión, dislipidemia y obesidad.

Otros aspectos asociados con resistencia insulínica

a) Resistencia insulínica y alteraciones de la coagulación: Inhibidor-I Activador Tisular del Plasminógeno (I-AtP) ha sido reportado en altas concentraciones en pacientes con EAC, motivo por el cual se ha sugerido como factor de riesgo independiente de infarto del miocardio en adultos jóvenes. La explicación de esta relación se fundamenta en que I-AtP. y fibrinolisis están inversamente relacionadas; altos niveles de I-AtP se asocian con fibrinolisis deficiente. Este I-AtP es liberado por las células endoteliales, y concentraciones elevadas se han correlacionado con el grado de resistencia insulínica, en pacientes con HTA, dislipidemia, DMNID y angina. El estudio que refuerza esta correlación fue el "European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study", en una muestra de 1500 individuos; en pacientes con hipertrigliceridemia, HTA y angina de pecho.
Finalmente parece ser que la propia actividad del activador tisular del plasminógeno está relacionada inversamente con los niveles de insulina.

b) Resistencia insulínica e hiperuricemia: El aumento en las concentraciones de ácido úrico, se ha reportado en asociación con anormalidades en la captación de glucosa mediadas por insulina, siendo ésta uno de los desórdenes asociados con el síndrome `X' . Por otro lado, hiperuricemias aisladas con intolerancia a la glucosa, dislipidemia y HTA. Estudios realizados en voluntarios normales demostraron que existe una correlación significante entre la concentración de ácido úrico, el nivel de hiperinsulinemia y el grado de RI, que es independiente de edad, sexo, índice de masa corporal y relación cintura/cadera. El grado de hiperinsulinemia y/o el grado RI se ha relacionado inversamente con la depuración renal de ácido úrico, sugiriendo entonces un defecto a nivel de la excreción renal como responsable de la acumulación del ácido úrico. Ha sido reportado también, que voluntarios normales con hiperuritemia asintomática, presentan mayores niveles de insulina plasmática, triglicéridos más altos, niveles de HDL bajos, y mayor grado de alteración en la tolerancia de los carbohidratos que el grupo de voluntarios con niveles normales de ácido úrico con similares características.

c) Resistencia insulínica y Acantosis Nigricans: Varios síndromes de RI severa se acompañan de acantosis nigricans, como los síndrome tipo A y B. La hiperinsulinemia estimulará receptores dérmicos no-insulínicos causando la hiperpigmentación melánica y la acantosis en personas predispuestas (¿Cuanto más pigmentada la piel, mayor tendencia?). Como la NIDDM, la hipertensión esencial y los ovarios poliquísticos, la hiperinsulinemia y/o la RI no son suficientes de por sí para ocasionar estas alteraciones; se precisan otros factores específicos para cada complicación (Predisposición). Si bien el mecanismo exacto de la asociación entre RI y acantosis nigricans no está totalmente dilucidado, desde el punto de vista clínico la acantosis es un buen marcador clínico de RI de distintas etiologías.


FUENTE:

Dra. Cinthia Julio, Neurología - Psiquiatría.

Grupo Neuroredes, Av. 11 de Septiembre 1881 Of. 923 noveno piso, Providencia, teléfono 3769496, Santiago de Chile.