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Extensión a los pacientes [ Hipercolesterolemia | Resistencia Insulínica | Relajación | Ovarios Poliquísticos ] |
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Resistencia InsulínicaIntroducción: Cuando una persona ingiere alimentos, el páncreas libera insulina para procesarlos. La tarea de la insulina es obtener la glucosa de la sangre para introducirla en las células de los músculos, que se usan como energía. La insulina también impide la liberación de ácidos grasos de los depósitos de grasa del cuerpo. * Joslin Diabetes Center and | |||
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En años recientes, numerosos estudios han mostrado la frecuente asociación entre niveles elevados de insulina y diabetes mellitus no insulino dependiente ( DMNID ), enfermedad coronaria (EC), obesidad, dislipidemia e hipertensión
arterial (HTA). Otros trastornos metabólicos y de la coagulación entre los que
se destacan hiperuricemia, hiperandrogenismo, aumento del inhibidor del
activador tisular del plasminógeno (I- AtP) y disminución de la actividad del
activador tisular del plasminógeno (AtP), también se asocian con la
hiperinsulinemia. Esta hiperinsulinemia es compensatoria de una disminución en
la captación de glucosa en los tejidos y se convierte en un marcador clínico de
la resistencia insulínica (RI). La RI ha sido clasificada de varias maneras, de
acuerdo a: a) los aspectos fisiopatológicos involucrados, b) la localización de los defectos de la acción de la insulina c)
etiología y enfermedades asociadas y d) severidad de la RI. Por su relación con
las enfermedades asociadas, RI ha sido involucrada como denominador común de las
primeras causas de morbimortalidad en el mundo occidental. Reaven describió el
Síndrome X, caracterizado por HTA, dislipidemia [caracterizada por altos
triglicéridos (TG), bajos niveles de HDL e incremento de LDL con patrón tipo B
(LDL con diámetro menor de 255A)], hiperuricemia y aumento del I-AtP.
Otros autores han llamado este síndrome de diferentes maneras: CHAOS (Coronary
artery disease, Hypertensión arterial, Adult onset DM, Obesidad, Stroke), GHO
(Glucose intolerance, Hypertensión, Obesity). Más recientemente, se sugirió
llamarlo síndrome de grasa visceral y síndrome de micro angina, basados en
la asociación del patrón de distribución de grasa corporal, y en la afectación
selectiva de la microcirculación coronaria en personas con resistencia
insulínica respectivamente.
En la población general, la sensibilidad a la insulina (o su inverso, la
resistencia a la insulina) varía de persona a persona, sin poder determinarse
una distribución bimodal. Factores genéticos son importantes en esta tendencia a
la RI, ya que tiende a ser similar entre familiares y dentro de grupos étnicos,
como los indios Pima. La respuesta fisiológica de las células beta del
páncreas a la RI es la hiperinsulinemia, la cual es producto no sólo de la
hipersecreción sino también de la disminución del "clearance" de la insulina por
parte de los receptores celulares. Por otra parte, factores adquiridos están
relacionados con la RI: el estilo de vida moderno y occidental con dietas
hipercalóricas e hipergrasas, la actividad física disminuida y la obesidad. Por
ejemplo, los indios Pima que siguen un estilo de vida más tradicional, tienen
menos obesidad y DMNID que los Pimas que se han "modernizado".
Una
disminución en la captación de la glucosa mediada por insulina es un fenómeno
común en la mayoría de los pacientes con intolerancia a los carbohidratos y en
una proporción de individuos aparentemente sanos. En la captación de glucosa
mediada por insulina existe una gran variación interindividual. En 25% de los
pacientes sin diabetes mellitus o intolerancia a los carbohidratos presentan
patrones de captación similar a los pacientes con DMNID. El grado de
deterioro de la tolerancia glucosada en individuos resistentes a la insulina,
depende básicamente de la pérdida de la acción de la insulina en vivo y en el
grado del deterioro de la compensación de las células beta. Los pacientes con
DMNID y glucemias en ayuno menores de 140 mgs tienen concentraciones séricas de
insulina mayores que los individuos con tolerancia normal a los carbohidratos.
Finalmente, cuando hiperglicemia en ayuno se presenta, estos pacientes han
perdido la respuesta compensadora de hiperinsulinemia. La resistencia insulínica
y la hiperinsulinemia compensadora están ya presentes en personas que van a
desarrollar DMNID décadas antes de que las glicemias aumenten. Entre los
hijos de pacientes con DMNID, aquellos que presentan más resistencia insulínica
son los que van a tener una mayor tendencia a tener DMNID.
El desarrollo de hiperglicemia en pacientes con resistencia insulínica (DMNID) es producto de una compleja interacción de procesos anormales que envuelven diferentes tejidos que a continuación detallamos: a) Nivel muscular: El músculo (ms) representa el sitio de mayor captación de glucosa en el organismo (aproximadamente 80%). En la vasta mayoría de pacientes con DMNID, ha sido demostrado un defecto importante de la captación de glucosa a nivel muscular, independiente del grado de obesidad. Individuos no diabéticos y familiares directos de pacientes con DMNID tienen un grado igual o mayor de resistencia a la captación muscular de glucosa mediada por insulina. La presencia de resistencia a la captación muscular de glucosa mediada por insulina por sí sola no puede explicar el desarrollo de DMNID. b) Nivel de la función de la célula B. La capacidad de los individuos con resistencia insulínica pare mantener niveles euglicémicos, parece depender de su capacidad de mantener un estado sostenido de hiperinsulinemia. El desarrollo de hiperglicemia en ayuno, se asocia con la pérdida de la hipersecreción compensadora de las células B. Este fenómeno se llama "fatiga de las células B". Reaven et.al. sugiere que la hiperinsulinemia observada en pacientes con DMNID podría deberse a que las pruebas convencionales para medir insulina, son incapaces de diferenciar proinsulina de insulina. Estos pacientes tienden a tener niveles elevados de proinsulina, cuando se comparan con individuos normales. En los pacientes con DMNID establecida, la severidad de la hiperglicemia se relaciona estrechamente con la magnitud de los niveles de proinsulinemia. Basado en estos hallazgos, podría concluirse que las células betas de individuos con DMNID no son normales, ya que segregan una proporción alta de proinsulina y tienden a "fatigarse" después de años de hipersecreción. c)Nivel del tejido adiposo: El tejido adiposo, es uno de los tejidos más sensibles a la acción de la insulina. Una concentración mínima de insulina de ~20uU/ml disminuye la producción endógena de ácidos graves libres (AGL), a la mitad. Sería lógico pensar entonces, que cambios pequeños en la concentración de insulina afectan profundamente la concentración de AGL. Pacientes con DMNID, tienen una concentración aumentada de AGL, así como resistencia insulínica del tejido adiposo. Hay una relación directa entre el aumento de los niveles de AGL y el nivel de hiperglicemia. Un aumento en los niveles de AGL, disminuye la captación de insulina mediada por insulina e incrementa el flujo hepático de AGL, lo cual estimula la oxidación de estos ácidos graves y una mayor producción hepática de glucosa (PHG). El aumento crónico de los niveles de AGL comprometen también la secreción de insulina de la célula beta. En conclusión, el aumento de la concentración de AGL, podría disminuir la captación de glucosa muscular, aumentar la gluconeogénesis hepática, y comprometer la función de la célula beta.
d)Nivel del hígado: La hiperglicemia en ayuno de los pacientes con DMNID
está relacionada con un aumento de la PHG. El hígado de pacientes con DMNID
continúa produciendo glucosa a pesar de la hiperglucemia y de la
hiperinsulinemia relativa. Estudios iniciales con radioisótopos sobreestimaron
la contribución hepática a la hiperglucemia. Sin embargo, Reaven y col.
demostraron que en los casos mas severos de hiperglicemia de ayuno, la PHG
aporta un 30% del exceso de glucosa.
La hipertensión esencial está asociada con RI incluso en pacientes no-diabéticos y de peso normal. Hay una relación directa entre la severidad de la hipertensión y la de la RI. En familiares normotensos de pacientes hipertensos tienen más RI que controles sin historia familiar de hipertensión. El nexo fisiopatogénico pareciera ser la hiperinsulinemia, que retiene de sodio y aumenta la actividad del sistema nervioso simpático. En pacientes con DMNID, la presión arterial disminuye cuando la dosis de insulina disminuye y aumenta cuando se inicia la terapia con insulina. El mecanismo exacto de la relación entre RI-hiperinsulinemia e HTA no es claro. Hay evidencias que se oponen al concepto de hiperinsulinismo, como etiología directa de HTN:
a) Pacientes con insulinomas no tienen hipertensión;
Cómo podemos reconciliar estos datos contrapuestos? Es posible que la
hiperinsulinemia aumente la presión arterial solamente en personas predispuestas
genéticamente a la hipertensión esencial? En personas sin esta predisposición,
la hiperinsulinemia no causara hipertensión, de la misma manera que no todas las
personas con hiperinsulinemia desarrollan acantosis nigricans, DMNID ni ovarios
poliquísticos.
La resistencia insulínica se asocia a alteraciones en los lípidos, apolipoproteínas y/o las enzimas que modulan su metabolismo. Algunos investigadores, basándose en estudios in vitro, han sugerido que altas concentraciones de VLDL- triglicéridos podrían deteriorar la función de la insulina, bloqueando la unión de la insulina a su receptor. En pacientes con hipertriglieridemia primaria, resistentes a la acción de la insulina, cuando los niveles de triglicéridos fueron disminuidos con n-3 ácidos graves poli-insaturados, la captación de glucosa no mejoró.
La anomalía más frecuentemente observada en individuos con RI es
hipertrigliceridemia, la cual es producto del efecto marcado de la insulina en
el metabolismo de las VLDL. En estados de RI, la producción de VLDL está
aumentada. Hay también un aumento de la lipólisis en el tejido adiposo,
lo que aumenta la oferta de ácidos graves al hígado, con el consecuente
incremento de la síntesis hepática de triglicéridos. En la RI además hay
una disminución relativa de la actividad de la lipoproteína-lipasa (LPL). Esto
reduce el catabolismo de la VLDL y prolonga la hipertrigliceridemia.
Recientemente, con la implementación de nuevas técnicas, se ha permitido la
identificación de diferentes subclases de colesterol LDL. En la mayoría de los
individuos, predomina la molécula de LDL >255A definido como patrón `A'. En
ciertos individuos la molécula de LDL es pequeña (<255A) lo que se define
como patrón `B'. Este último patrón, se asocia con altos niveles de
triglicéridos y bajos niveles de HDL. Reaven y cols, reportó que los
sujetos con el patrón `B' tenían RI más frecuentemente. La insulina tiene un
marcado efecto en el metabolismo del colesterol HDL. Bajos niveles de HDL, Apo-I
y una alta relación colesterol total/HDL, están altamente relacionados con RI y
con DMNID.
Como los pacientes con DMNID son
obesos en un 80% de los casos, se pensó que la causa inicial de la RI era la
obesidad. Sabemos ahora que la RI precede a la obesidad en muchos casos y que la
DMNID puede aparecer en personas de peso normal. El número y la afinidad de los
receptores insulínicos están disminuidos en personas obesas, con y sin NIDDM,
probablemente por el efecto de desregulación (down regulation) de la
hiperinsulinemia crónica. Este es solamente uno de los mecanismos que lleva
a la RI. Disminución en la actividad de la tirosino-kinasa también ha sido
demostrada en personas obesas. Otros mecanismos post-receptores deben
estar presentes, porque la magnitud de las alteraciones de los receptores, no
justifica el grado de RI que se observa en la obesidad. La obesidad aumenta la
RI pre-existente en estos pacientes y la pérdida de peso mejora la respuesta a
la insulina. No solamente la severidad de la obesidad, sino la distribución
del tejido adiposo, parece jugar un papel importante en la génesis de la RI. La
obesidad androide o de cuerpo superior en las mujeres y la obesidad "abdominal"
en el hombre [aumento de la relación cintura-cadera (waist-hip ratio = > 0.85
)] son factores clínicos que independientemente se asocian con RI. La
utilización de T.A.C. con cortes a nivel umbilical ha permitido establecer un
índice de grasa visceral/grasa subcutánea (GV/GS). Valores > 0.4 es criterio
diagnóstico de obesidad visceral aun en personas no obesas. El Síndrome de
Obesidad Visceral (SOV), se caracteriza por: acumulación abdominal de grasa,
RI, intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, HTA, hipertrofia de
ventrículo izquierdo y enfermedad coronaria (EC). Los adipocitos
intra-abdominales tienen menos receptores insulínicos y más receptores
adrenérgicos, lo que les da una mayor capacidad lipolítica, aumentando la
disponibilidad de ácidos graves directamente en la circulación portal.
Entre los factores que afectan la acumulación de grasa abdominal, la actividad
física parece ser determinante. Estudios realizados en luchadores de Sumo,
demuestran que estos sujetos no tienen SOV a pesar del grado de obesidad y la
ingesta de dietas hipercalóricas. Sorpresivamente, estos individuos son
normoglicémicos con bajos niveles de triglicéridos y colesterol e índice
GV/GS< 2.5. Estudios en animales sugieren que la actividad física
disminuye la actividad de LPL, GLUT4, en la grasa mesentérica, con poco efecto
en la grasa subcutánea.
El aumento en la mortalidad cardiovascular que se ve en
pacientes con Síndrome X, es atribuido generalmente a la presencia de DMNID,
hipertensión, obesidad y dislipidemia. No sabemos exactamente si hay causas
inherentes directas en la RI que aumentan la mortalidad cardiovascular, o si
todos los mecanismos son indirectos, debido a la hiperglicemia, dislipidemia e
hipertensión. Hiperinsulinemia de por sí, es un factor de riesgo independiente
para enfermedad cardiovascular. El riesgo de enfermedad
cardiovascular es el mismo en DMNID y en la tolerancia disminuida a la glucosa
(RI con hiperinsulinemia pero sin hiperglicemia) indicando que el factor de
riesgo parece ser la RI, más que la hiperglicemia. La insulina tienen
muchos efectos. El más importante y conocido es el efecto en la captación de
glucosa por los tejidos. Si solamente este efecto está disminuido, ocasionando
una hiperinsulinemia compensadora, los otros efectos de la insulina podrían
estar exagerados o la hiperinsulinemia podría comenzar a estimular receptores
no-insulínicos. Este sería el mecanismo fisiopatológico de la acantosis
nigricans, el aumento de secreción androgénica por ovarios poliquísticos, la
hipertensión arterial e incluso la aterogénesis. La hiperinsulinemia
crónica podría aumentar el crecimiento de células vasculares y podría ser la
causa de hipertensión y dislipidemia. Por otro lado, en la DMNID, después
de la fatiga de las células, hay una disminución en los niveles plasmáticos de
insulina y sin embargo, la tendencia a la mortalidad cardiovascular continúa. De
esta manera, se nos presenta el dilema: "La causa del aumento de la
morbi-mortalidad cardiovascular asociada, es la hiperinsulinemia per se o es
inherente a la RI primaria, independiente de la hiperglicemia, hiperinsulinemia
e hipertensión?
Mujeres con RI severa asociada a la acantosis nigricans, en los síndromes de RI tipo A y B frecuentemente presentan signos de hiperandrogenismo. Pacientes con RI tipo A y B. son sumamente raros, pero por otro lado, RI, hiperinsulinemia y obesidad son comunes en mujeres con ovarios poliquísticos. Esta variedad mucho más frecuente, con RI menos severa, ha sido llamada tipo C o síndrome de HAIRAN (Hairan = Hiperandrogenismo, Insulino-Resistencia, Acantosis Nigricans). Niveles aumentados de insulina en ciertas mujeres predispuestas (¿hereditariamente?) se acompañan de un aumento en la producción de andrógenos por los ovarios. Mujeres hiperinsulinémicas tienen testosteronemias más altas que mujeres normoinsulinémicas y hay una relación directa entre la severidad de la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo. El hiperandrogenismo no es la causa de la RI, ya que:
- Los hombres no tienen más RI que las mujeres.
Pacientes con ovarios poliquísticos, tienen RI de la misma magnitud que se ve
en DMNID. La hiperinsulinemia resultante, parece aumentar la secreción de
andrógenos en estos ovarios poliquísticos, tal vez por estimulación de
receptores de IGF-1 produciendose un aumento en la esteroidogénesis a nivel del
ovario. La RI de mujeres con ovarios poliquísticos, es empeorada por la
obesidad (asociada en un 80%) y por la lipodistribución androide que
frecuentemente presentan. Pacientes con ovarios poliquísticos de peso
normal, por otro lado, tienden a tener una sensibilidad a la insulina normal. ¿Por qué no todas las mujeres con desarrollan el síndrome de ovarios
poliquísticos? Por la misma razón que no todas las personas con Rl e
hiperinsulinismo terminan con NIDDM o hipertension arterial. Se necesitan por
los menos dos factores patogénicos: la hiperinsulinemia y una predisposición
especial de los ovarios (Congénita?, Niveles aumentados de LH?) a responder a la
sulinemia con un aumento de la secreción de andrógenos y los cambios quísticos
del ovario. No se sabe si la RI que se ve en mujeres con ovarios poliquístico,
tiene un mecanismo similar al de la DMNID y el de la hipertensión esencial.
Mujeres con ovarios poliquísticos, no tienen un aumento en la prevalencia de
hipertensión ni dislipidemias. Lo que tampoco sabemos es si la asociación
entre el aumento de morbi-mortalidad que se ve en personas con RI asociada a la
NIDDM y/o hipertensión esencial, también se da en mujeres con ovarios
poliquísticos. En el único estudio publicado sobre la prevalencia de enfermedad
cardiovascular en mujeres con ovarios poliquísticos se encontró que el riesgo
relativo de infarto de miocardio en mujeres con ovarios poliquísticos está
aumentado 7.4 veces. Si estos resultados son confirmados por otros estudios
epidemiológicos, deberíamos considerar que la RI de por sí es una factor de
riesgo de morbimortalidad cardiovascular independiente de su asociación con
diabetes, hipertensión, dislipidemia y obesidad.
a) Resistencia insulínica y alteraciones de la coagulación: Inhibidor-I
Activador Tisular del Plasminógeno (I-AtP) ha sido reportado en altas
concentraciones en pacientes con EAC, motivo por el cual se ha sugerido como
factor de riesgo independiente de infarto del miocardio en adultos jóvenes. La explicación de esta relación se fundamenta en que I-AtP. y
fibrinolisis están inversamente relacionadas; altos niveles de I-AtP se asocian
con fibrinolisis deficiente. Este I-AtP es liberado por las células
endoteliales, y concentraciones elevadas se han correlacionado con el grado de
resistencia insulínica, en pacientes con HTA, dislipidemia, DMNID y angina.
El estudio que refuerza esta correlación fue el "European Concerted Action on
Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study", en una muestra de 1500
individuos; en pacientes con hipertrigliceridemia, HTA y angina de pecho.
b) Resistencia insulínica e hiperuricemia: El aumento en las concentraciones de ácido úrico, se ha reportado en asociación con anormalidades en la captación de glucosa mediadas por insulina, siendo ésta uno de los desórdenes asociados con el síndrome `X' . Por otro lado, hiperuricemias aisladas con intolerancia a la glucosa, dislipidemia y HTA. Estudios realizados en voluntarios normales demostraron que existe una correlación significante entre la concentración de ácido úrico, el nivel de hiperinsulinemia y el grado de RI, que es independiente de edad, sexo, índice de masa corporal y relación cintura/cadera. El grado de hiperinsulinemia y/o el grado RI se ha relacionado inversamente con la depuración renal de ácido úrico, sugiriendo entonces un defecto a nivel de la excreción renal como responsable de la acumulación del ácido úrico. Ha sido reportado también, que voluntarios normales con hiperuritemia asintomática, presentan mayores niveles de insulina plasmática, triglicéridos más altos, niveles de HDL bajos, y mayor grado de alteración en la tolerancia de los carbohidratos que el grupo de voluntarios con niveles normales de ácido úrico con similares características. c) Resistencia insulínica y Acantosis Nigricans: Varios síndromes de RI severa se acompañan de acantosis nigricans, como los síndrome tipo A y B. La hiperinsulinemia estimulará receptores dérmicos no-insulínicos causando la hiperpigmentación melánica y la acantosis en personas predispuestas (¿Cuanto más pigmentada la piel, mayor tendencia?). Como la NIDDM, la hipertensión esencial y los ovarios poliquísticos, la hiperinsulinemia y/o la RI no son suficientes de por sí para ocasionar estas alteraciones; se precisan otros factores específicos para cada complicación (Predisposición). Si bien el mecanismo exacto de la asociación entre RI y acantosis nigricans no está totalmente dilucidado, desde el punto de vista clínico la acantosis es un buen marcador clínico de RI de distintas etiologías. FUENTE: Dra. Cinthia Julio, Neurología - Psiquiatría. Grupo Neuroredes, Av. 11 de Septiembre 1881 Of. 923 noveno piso, Providencia, teléfono 3769496, Santiago de Chile. | |||
La resistencia a la insulina o "síndrome X" causa hasta el 25% de las enfermedades cardíacas que afectan a los varones y hasta el 60% de las padecidas por las mujeres, según algunos cálculos. Si estas estimaciones son correctas, las cifras darían a la resistencia a la insulina el dudoso mérito de ser la principal causa subyacente de los ataques al corazón. La hiperglicemia (demasiada glucosa en la sangre) y la hiperinsulinemia (demasiada insulina en la sangre) en una persona en ayunas indica que la persona puede tener resistencia a la insulina.